Stoke Therapeutics лечит редкие заболевания ЦНС с помощью РНК

Используя свой запатентованный подход TANGO (целевое увеличение выхода ядерных генов), Stoke Therapeutics разрабатывает антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) для избирательного восстановления уровня белка.

Фото: Мелетиос Веррас / iStock / Getty Images Plus

На протяжении десятилетий Адриан Крайнер, профессор лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL), изучал механизмы сплайсинга РНК, то, как они нарушаются при раке и генетических заболеваниях, а также как исправить ошибочный сплайсинг. Лаборатория Крайнера обнаружила, что можно стимулировать выработку белка, изменяя сплайсинг мРНК путем введения в клетки химически модифицированных фрагментов РНК, называемых антисмысловыми олигонуклеотидами (АСО).

В конце 2016 года одна из таких молекул, нусинерсен (продаваемая компанией Biogen под торговой маркой Spinraza), стала первым одобренным FDA препаратом для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) путем инъекции в жидкость, окружающую спинной мозг. Нусинерсен был разработан и протестирован в течение нескольких лет на моделях мышей со СМА Крайнером и его коллегами из CSHL в многолетнем сотрудничестве с разработчиками лекарств под руководством доктора философии Фрэнка Беннета из Ionis Pharmaceuticals.

Двумя годами ранее, в 2014 году, Крайнер вместе с Изабель Азнарес, доктором философии, основал компанию Stoke Therapeutics (Nasdaq: STOK), чтобы использовать свои новаторские научные достижения, направленные на сплайсинг пре-мРНК, для разработки прецизионных лекарств для лечения генетических заболеваний. Stoke Therapeutics — биотехнологическая компания со штаб-квартирой в Бостоне, специализирующаяся на повышении экспрессии белков с помощью лекарств на основе РНК. Используя запатентованный подход TANGO (целевое увеличение продукции ядерных генов), Стоук разрабатывает ASO для выборочного восстановления уровня белка.

Первоначальный фокус Стоука включает гаплонедостаточность и заболевания центральной нервной системы и глаз, хотя подтверждение концепции ее собственного подхода было продемонстрировано на других органах, тканях и системах. Первое соединение Стоука, STK-001, проходит клинические испытания для лечения синдрома Драве, тяжелой и прогрессирующей генетической эпилепсии. Синдром Драве — одно из многих заболеваний, вызванных гаплонедостаточностью (при которой потеря примерно 50% нормального уровня белка вызывает заболевание).

Сток также занимается разработкой STK-002 для лечения аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва (АДОА), наиболее распространенного наследственного заболевания зрительного нерва. В августе 2022 года Сток включил первого пациента с ADOA в двухлетнее проспективное клиническое исследование.

GEN Edge взяла интервью у генерального директора и директора Эдварда М. Кея, доктора медицинских наук, чтобы узнать, как он попал в руководящую команду Stoke Therapeutics, а также о последних достижениях компании в лечении редких генетических заболеваний с помощью ASO.

ОБЩ Край:Эдвард, что привлекло тебя в Stoke Therapeutics?

Эдвард Кэй: Я работал с Адрианом над программой Спинраза, когда работал с Genzyme. Я знал его как учёного и уважал его работу. Он позвонил мне и сказал, что у нас есть новая компания, заинтересованная в повышении регуляции белка с помощью сплайсинга РНК. Я понял, что это потрясающий подход к активированию белка.

Большинство людей задумывались об активации белков с помощью информационной РНК (мРНК). К мРНК существует большой интерес в связи с разработкой вакцины компанией Moderna. Но одна особенность мРНК заключается в том, что она немедленно разрушается — ее расщепляют все эти эндонуклеазы. Доставить его в клетку для экспрессии белка было непросто. Это сработало для таких вещей, как вакцины, потому что лимфоциты немедленно подхватили его. Однако другие показания были гораздо более сложными. Конечно, генная терапия — это способ навсегда активировать недостающий белок. Тем не менее, задача состоит в том, чтобы доставить точное количество белка в нужные клетки, используя нынешнее количество капсидов и наши механизмы генной терапии.

Это хороший подход для коррекции аутосомно-доминантных заболеваний, при которых отсутствует 50% белка (гаплонедостаточность). Меня, детского невролога и биохимического генетика, это поставило в тупик. Большинство болезней, над которыми мы работали, были рецессивными. В Genzyme мы избежали доминирующих заболеваний! Но теперь появился подход, позволяющий титровать точное количество белка. Мы можем увеличить его с 50% до 100% и, надеюсь, восстановить этот белок и оказать биологическое воздействие на болезнь. Это была интересная возможность вылечить ряд ранее тяжелых заболеваний.