Интегрированное геномное секвенирование при миелоидном бластном кризе, хроническом миелолейкозе (MBC

Научные отчеты, том 12, Номер статьи: 12816 (2022) Цитировать эту статью

1627 Доступов

1 Цитаты

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Авторская поправка к этой статье была опубликована 13 января 2023 г.

Эта статья обновлена

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) представляет собой модель лейкемогенеза, в которой точные молекулярные механизмы, лежащие в основе бластного криза, до сих пор остаются неизученными. Текущее исследование выявило множество общих и редких важных результатов при миелоидном кризисе ХМЛ (MBC-CML) с использованием интегрированного геномного секвенирования, охватывающего все классы генов, участвующих в модели лейкемогенеза. Интегрированное геномное секвенирование посредством секвенирования всего экзома (WES), хромосомного секвенирования и секвенирования РНК было проведено на образцах периферической крови трех пациентов с ХМЛ в период миелоидного бластного кризиса. Для оценки важных вариантов генов, связанных с раком, была применена собственная система фильтрации. Стандартные рекомендации по интерпретации вариантов использовались для интерпретации потенциально важных результатов (PIF) и потенциально действенных результатов (PAF). Однонуклеотидные вариации (SNV) и небольшой анализ InDel с помощью WES выявили шестнадцать PIF, влияющих на все пять известных классов лейкемогенных генов при миелоидных злокачественных новообразованиях, включая компоненты сигнального пути (ABL1, PIK3CB, PTPN11), факторы транскрипции (GATA2, PHF6, IKZF1, WT1), эпигенетические регуляторы (ASXL1), гены-супрессоры опухолей и репарации ДНК (BRCA2, ATM, CHEK2) и компоненты сплайсосомы (PRPF8). Эти варианты влияют на гены, участвующие в пролиферации, самообновлении и дифференцировке стволовых клеток лейкемии. У обоих пациентов № 1 и № 2 были известные миссенс-варианты ABL1 (p.Y272H, p.F359V) и варианты со сдвигом рамки ASXL1 (p.A627Gfs*8, p.G646Wfs*12). Варианты GATA2-L359S у пациента № 1, варианты PTPN11-G503V и IKZF1-R208Q у пациента № 3 также были PAF. Для подтверждения всех идентифицированных вариантов использовали секвенирование РНК. У пациента № 3 при секвенировании хромосом были выявлены множественные патогенные делеции в коротком и длинном плечах хромосомы 7, затрагивающие как минимум три критических лейкемогенных гена (IKZF1, EZH2 и CUX1). Большая делеция, обнаруженная на коротком плече 17-й хромосомы у пациента № 2, привела также к делеции гена TP53. Интегрированное геномное секвенирование в сочетании с секвенированием РНК позволяет успешно обнаружить и подтвердить широкий спектр вариантов, от SNV до CNV. Эта стратегия может быть эффективным методом выявления практических результатов и понимания патофизиологических механизмов, лежащих в основе MBC-CML, а также обеспечения дальнейшего понимания генетической основы MBC-CML и его лечения в будущем.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) представляет собой уникальную модель эволюции рака и на основании клинических и патологических характеристик классифицируется как трехфазное миелопролиферативное новообразование. Стволовые клетки предракового лейкоза (LSC) фактически генерируются в костном мозге в результате неизвестных процессов мутагенеза1,2. На этом этапе заболевание может оставаться незамеченным в течение десятилетия или более. Дальнейшие онкогенные процессы приводят к развитию LSC в клетки-предшественники лейкемии (LPC)3. Лейкемогенные изменения в основном затрагивают пять классов регуляторных белков: компоненты сигнального пути, факторы транскрипции (TF), эпигенетические регуляторы (ER), гены-супрессоры опухолей (TSG) и компоненты сплайсосомы4.

Без терапевтического вмешательства или в случае лекарственной устойчивости ХМЛ перейдет в ускоренную фазу (АП), а затем в фазу острой лейкемии, которая называется бластной фазой или бластным кризисом5. Даже при появлении терапии ингибиторами тирозинкиназы выживаемость в бластной фазе составляет менее 12 месяцев. В целом бластный криз при хроническом миелолейкозе по-прежнему остается смертельным заболеванием6,7.

За последнее десятилетие с использованием массового параллельного секвенирования (MPS) или секвенирования следующего поколения (NGS) стало возможным многомерное геномное представление с более высоким разрешением молекулярного профилирования8. Было показано, что сочетание данных секвенирования экзома, генома и РНК9, называемое интегративным секвенированием10,11,12, открывает путь к лучшему пониманию механизмов и патогенеза рака и потенциально может улучшить клиническое лечение и поиск новых терапевтических целей, особенно в пациенты продвинутой фазы13.