Нацеливание на пути р53: механизмы, структуры и достижения в терапии

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 8, номер статьи: 92 (2023) Цитировать эту статью

10 тысяч доступов

11 цитат

5 Альтметрика

Подробности о метриках

Супрессор опухоли TP53 является наиболее часто изменяемым геном при раке человека и находится в центре внимания онкологических исследований. Белок p53 является фактором транскрипции, который может активировать экспрессию множества генов-мишеней и играет решающую роль в регуляции клеточного цикла, апоптоза и стабильности генома, и широко считается «хранителем генома». Накопленные данные показали, что р53 также регулирует клеточный метаболизм, ферроптоз, микроокружение опухоли, аутофагию и т. д., и все это способствует подавлению опухоли. Мутации TP53 не только нарушают его функцию супрессора опухолей, но и придают онкогенные свойства мутантам p53. Поскольку р53 мутирует и инактивируется в большинстве злокачественных опухолей, он стал очень привлекательной мишенью для разработки новых противораковых препаратов. Однако до недавнего времени р53 считался «не поддающейся лечению» мишенью, и в области терапии, нацеленной на р53, был достигнут незначительный прогресс. Здесь мы представляем систематический обзор разнообразных молекулярных механизмов сигнального пути p53 и того, как мутации TP53 влияют на прогрессирование опухоли. Мы также обсуждаем ключевые структурные особенности белка p53 и его инактивацию онкогенными мутациями. Кроме того, мы рассматриваем усилия, предпринятые в области терапии, нацеленной на р53, и обсуждаем проблемы, с которыми пришлось столкнуться в клинической разработке.

Ген-супрессор опухоли TP53 является наиболее часто мутирующим геном в опухолях человека.1,2 Процесс развития опухоли тесно связан с дисфункциями, вызванными мутациями TP53.3,4 Белок p53 функционирует преимущественно как фактор транскрипции, который регулирует широкий спектр функций. различные пути, такие как остановка клеточного цикла, восстановление ДНК, апоптоз клеток, аутофагия и метаболизм,1,5,6 и определяют, умирают ли клетки в условиях стресса. С годами все большее число исследований выявило сложность и связность пути р53 и, как следствие, его роль в метаболическом гомеостазе, иммунной микросреде, биологии стволовых клеток и так далее. Однако мутантный р53 может изменить ДНК-специфическое связывание, нарушить пространственную конформацию белка и термостабильность белка и привести к дисфункции активности р53.7,8,9,10

Высокая частота мутаций TP53 в опухолях и его собственная функция супрессора опухолей делают его весьма перспективной мишенью для терапии опухолей. Однако специфичность структуры р53, 11,12 гладкая поверхность без идеального кармана для связывания лекарств, 13 и сложность восстановления функции р53 остановили исследования лекарств против р53 на десятилетия. Тем не менее, исследователи по-прежнему верят, что эту трудно поддающуюся лечению задачу можно решить, и за последние годы добились определенного прогресса. В этом обзоре мы стремимся предоставить исчерпывающую информацию о биологической функции р53, сигнальном пути р53, структурных особенностях белка р53, а также о достижениях в терапии, нацеленной на р53.

Ген TP53 расположен на коротком плече 17-й хромосомы (17p13.1) и кодирует белок с 393 аминокислотными остатками. Первоначально p53 был идентифицирован как белок-хозяин, который связывался с большим Т-антигеном обезьяньего вируса 40 в вирусно трансформированных клетках,14 и был назван p53 в 1979 году, поскольку его молекулярная масса, как было показано при анализе электрофореза в полиакриламидном геле с SDS, составляла примерно 53 килодальтон (кДа)15 ( Рисунок 1). Фактическая молекулярная масса р53 составляет 43,7 кДа из-за большого количества остатков пролина в белке, которые замедляют его миграцию при электрофорезе в полиакриламидном геле с ДСН. Первоначально считалось, что TP53 является онкогеном, а высокие уровни p53 придают эмбриональным фибробластам крыс значительный канцерогенный потенциал.16,17 Последующие исследования привели к изменению распознавания TP53. Первоначальная кДНК р53 была синтезирована с использованием мРНК из опухолевых клеток в качестве матрицы, а кДНК р53, полученная впоследствии из нормальных клеток, не трансформировала клетки, а скорее ингибировала рост опухолевых клеток.18 В опухолевых клетках ген TP53 часто мутирует или теряется из-за к делеции хромосомы 17, тогда как в нормальных клетках ген остается интактным.19,20 При возникновении миссенс-мутации в TP53 полученный белок p53 способствует онкогенной трансформации.21,22 У мышей с нокаутом TP53 высока вероятность развития опухолей.23 Сверхэкспрессия Ген TP53 дикого типа в клетках эффективно подавлял трансформирующие эффекты, оказываемые на клетки этими онкогенами, такими как ген MYC и ген RAS.22,24 Эта серия исследований опровергла устоявшуюся парадигму TP53, которая с тех пор стала одной из наиболее изученные гены-супрессоры опухолей.